Efecto hepatoprotector de la silimarina
Nancy Vargas-Mendoza, Eduardo Madrigal-Santillán, Ángel Morales-González, Jaime Esquivel-Soto, Cesar Esquivel-Chirino, Manuel García-Luna y González-Rubio, Juan A Gayosso-de-Lucio, and José A Morales-González
tomado de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3959115/
INTRODUCCIÓN
El hígado es un órgano importante que tiene un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis. El hígado es responsable de múltiples funciones metabólicas y procesos fisiológicos como la producción de bilis, la generación de energía, el almacenamiento de vitaminas y el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos. Una vez que se completa la absorción intestinal, la sangre es rica en nutrientes y xenobióticos. Luego, la sangre se transporta al hígado a través dela vena porta, que transporta al hígado múltiples sustancias tóxicas, incluido el etanol (Et-OH), fármacos, productos farmacéuticos y toxinas. Como resultado, el hígado es susceptible a la toxicidad y al daño. Muchas personas se han visto afectadas por algún tipo de lesión hepática. Los ejemplos de lesiones hepáticas incluyen hígado graso, esteatosis no alcohólica, hepatitis A, B o C, cirrosis y carcinoma hepatocelular (la tercera causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo) [ 1 ]. Las enfermedades hepáticas son las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. El informe de vigilancia más reciente publicado por el Instituto Nacional sobre el Abuso del Alcohol y el Alcoholismo mostró que la cirrosis hepática fue la 12ª causa principal de muerte en los Estados Unidos[ 2]. La enfermedad hepática se ve agravada por los estilos de vida poco saludables, la obesidad y el consumo excesivo de alcohol y drogas[ 3 ].El uso de plantas medicinales ha sido reportado desde tiempos ancestrales. En el caso de las enfermedades hepáticas, varias especies como Silybum marianum [ 4 ], Phyllanthus niruri [ 5 ] y Panus giganteus (Berk.) han demostrado mejorar las lesiones hepáticas[ 6 ].
Visión general
Los flavonoides son compuestos de polifenoles que también se consideran nutrientes esenciales. Su estructura química básica consta de dos anillos de benceno unidos por una cadena de carbono heterocíclica de tres átomos. La oxidación de la estructura genera varias familias de flavonoides (flavonas, flavonoles, flavanonas, antocianinas, flavonoles e isoflavonas). Las modificaciones químicas de cada familia pueden dar lugar a más de 5000 compuestos individuales con diferentes propiedades[ 7 ].
Silybum marianum es el nombre científico del cardo mariano o cardo de Santa María. Es una planta originaria de la región mediterránea y pertenece a la familia Asteraceae. Se caracteriza por ramas espinosas y savia lechosa, con sus hojas ovaladas que alcanzan hasta 30 cm. Las flores son de color rosa brillante y pueden medir hasta 8 cm de diámetro[ 8 ]. El cardo mariano crece en forma silvestre en el sur de Europa, el norte de África y el Medio Oriente. La planta se cultiva en Hungría, China y países sudamericanos como Argentina, Venezuela y Ecuador. En México, el cardo mariano se consume como alimento complementario[ 9 ].
La silimarina es un compuesto natural que está presente en especies derivadas de Silybum marianum , que comúnmente se conoce como cardo mariano. La planta contiene al menos siete flavolignanos y el flavonoide taxifolina. Los flavolignanos más importantes presentes incluyen silibina, silidianina y silicristina. La silibina representa entre el 50% y el 70% del extracto de silimarina. Se conocen las siguientes isoformas de flavolignano (Figura(Figura 1):1): silbyna A, silbyna B, isosilbyna A e isosilbyna B[ 10 ]. La silimarina se ha utilizado en todo el mundo durante muchos años como medicina alternativa complementaria debido a los efectos beneficiosos asociados con el tratamiento de enfermedades hepáticas. La silimarina pertenece a la familia Aster (Asteraceae o Compositae). La planta madura tiene grandes flores de color púrpura brillante y abundantes espinas. La planta crece en lugares con suficiente exposición al sol[ 11 ].
Es conocido el bajo nivel de flavolignanos biodisponibles. Por ejemplo, el nivel de absorción de silimarina está entre el 20% y el 50%. La silibina es el compuesto principal de la silimarina y factores limitantes como la baja solubilidad en agua, la baja biodisponibilidad y la mala absorción intestinal reducen su eficacia. Así, se han diseñado nuevos biocompuestos solubles derivados de la silibina (bis-hemisuccinato de silibina, complejo de β-ciclodextrina, silibina – N -metil-glucamina, silibina-11- O -fosfato y silibina-fosfatidilcolina) [ 10]. La inflamación crónica ocurre en pacientes con daño hepático. Así, para pacientes con cirrosis compensatoria, hepatitis C y esteatosis hepática no alcohólica, la biodisponibilidad de los compuestos presentes en la silimarina puede verse afectada, lo que también puede explicar la baja efectividad del tratamiento con flavonoides en estos pacientes[ 12 , 13 ].
Sy-Cordero et al [ 14 ] aislaron cuatro flavolignanos y diastereoisómeros clave (silibina A, silibina B, isosilibina A e isosilibina B) de S . marianum en una escala de gramos. Estos compuestos y otros dos análogos relacionados están presentes en cantidades extremadamente pequeñas. Se evaluó la actividad antiproliferativa/citotóxica de los compuestos frente a líneas celulares de cáncer de próstata humano. La silimarina reduce la incidencia de ciertos tipos de cáncer [ 15 ]. Su et al [ 16 ] usaron silimarina en células de carcinoma nasofaríngeo (NPC-TW01) y encontraron un aumento en la expresión de Bcl-2 y una disminución en la caspasa-3 activada o factor inductor de apoptosis (AIF) con dosis bajas (80 μmol /L) tratamiento.
Se han estudiado los objetivos moleculares de la silimarina para la prevención del cáncer. El cardo mariano interfiere con la expresión de los reguladores del ciclo celular y las proteínas involucradas en la apoptosis. Por lo tanto, puede modular el equilibrio entre la supervivencia celular y la apoptosis. Lee et al[ 17] informaron que la silibina inhibía la actividad cinasa de la proteína cinasa activada por mitógeno (MEK)-1/2 y la cinasa ribosomal S6 (RSK)-2 en células de melanoma. El tratamiento de las células de melanoma con silibina atenuó la fosforilación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK)-1/2 y RSK2, que está regulada por las quinasas MEK1/2 cadena arriba. El bloqueo de la señalización de MEK1/2-ERK1/2-RSK2 por silibina resultó en la reducción de la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), la proteína activadora 1 y STAT3. Estas proteínas son reguladores transcripcionales de varios genes proliferativos en melanomas. La silibina bloquea la activación de estos factores de transcripción e induce la detención del ciclo celular en la fase G 1 , lo que inhibe el crecimiento de células de melanoma in vitro e in vivo. La silimarina suprime el estrés oxidativo (OS) inducido por la radiación ultravioleta A, que puede provocar daños en la piel. Por lo tanto, la aplicación tópica de silimarina puede ser una estrategia útil para proteger contra el cáncer de piel [ 18 ].
En estudios previos, se demostró que la actividad hepatoprotectora y antioxidante inherente de la silimarina se debe a su control de los radicales libres (FR), que son producidos por el metabolismo hepático de sustancias tóxicas como Et-OH, acetaminofén (paracetamol) o carbono. tetracloruro. Los FR dañan las membranas celulares y provocan lipoperoxidación (LPO)[ 19 ]. El efecto citoprotector en el hígado también es causado por la inhibición del ciclo de la ciclooxigenasa, los leucotrienos y la producción de FR en las células de Kupffer en ratones. Estos efectos reducen la inflamación[ 20], y se ha sugerido que la silimarina también cumple las siguientes funciones: protección contra lesiones genómicas, aumento de la síntesis de proteínas de los hepatocitos, disminución de la actividad de los promotores de tumores, estabilización de los mastocitos, quelación del hierro y ralentización del metabolismo del calcio, entre otras actividades que se han propuesto. descrito en la literatura [ 21 ].
Se ha informado que la silimarina tiene propiedades antioxidantes, inmunomoduladoras, antifibróticas, antiproliferativas y antivirales. También afecta la síntesis de ARN y ADN. Además, la silimarina mantiene la integridad de la membrana del hepatocito e impide la entrada de sustancias tóxicas o xenobióticos. Debido a su naturaleza fenólica, es capaz de donar electrones para estabilizar FR y especies reactivas de oxígeno (ROS). La silimarina también afecta el glutatión intracelular, lo que previene la lipoperoxidación de las membranas [ 22 ].
Se han examinado compuestos puros extraídos de la silimarina en líneas celulares infectadas con el virus de la hepatitis C (VHC). Polyak et al [ 23 ] demostraron que la silimarina inhibe la replicación de una cepa infecciosa del genotipo 2a del VHC (JFH1) en cultivos de células de hepatoma. Los compuestos más efectivos fueron isosilbina A, taxifolina y silibinina, y estos compuestos redujeron la infección por virus. El nivel de SG inducido por el VHC, el nivel del factor de necrosis tumoral (TNF)-α y el factor de transcripción NF-κB se vieron afectados por el tratamiento con silbyn A y silbyn B. En general, todos los compuestos mostraron actividad antiviral y redujeron el nivel de SG causado por la infección por VHC[ 24 ].
El uso de un extracto de silimarina en 72 pacientes con esteatosis hepática no alcohólica (enfermedad del hígado graso no alcohólico, NAFLD) en una dieta controlada llevó a niveles significativamente reducidos de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartamo aminotransferasa (AST) (AST/ALT < 1). Otro parámetro evaluado fue la γ-glutamil transpeptidasa (γ-GT). En los pacientes con NAFLD, la γ-GT es alta debido a la obesidad, la hiperinsulinemia, la inflamación y los cambios en la permeabilidad de la membrana de los hepatocitos. El nivel de γ-GT disminuyó debido a la inhibición mediada por silimarina de las toxinas que ingresan a las células. Además, la silimarina permite la estabilización de las membranas de los hepatocitos. También redujo el nivel de TNF-α, que reduce la inflamación. También se observó un cambio favorable en el índice de depuración hepatorrenal, lo que sugiere una reducción en la acumulación de lípidos en el hígado. Todos estos resultados fueron visibles después de 6 meses de tratamiento.4].
EVIDENCIA DE ESTUDIOS DE SILIMARINA COMO PROTECTOR HEPÁTICO FRENTE AL ETANOL
La silimarina tiene acciones tanto hepatoprotectoras como regeneradoras. El mecanismo de acción es una reducción del FR formado por toxinas que dañan las membranas celulares (LPO) y una inhibición competitiva a través de la modificación de la membrana celular externa de los hepatocitos. La silimarina forma un complejo que impide la entrada de toxinas al interior de las células hepáticas. Además, la silimarina estimula metabólicamente las células hepáticas y activa la iosíntesis de ARN de los ribosomas para estimular la formación de proteínas [ 25 – 27 ]. En un estudio publicado por Sandoval et al[ 28], los autores observaron un efecto protector de la silimarina en células hepáticas de rata cuando la utilizaron como factor de comparación para medir el peso del hígado/% del peso del animal (hepatomegalia). La hepatomegalia se redujo en comparación con otros grupos a los que se les administraron sustancias antioxidantes. No se observaron diferencias significativas entre el grupo de silimarina y el grupo de silimarina-alcohol. Este resultado sugiere protección hepática por silimarina. La silimarina mejora la generación de glutatión hepático al elevar la disponibilidad de cisteína e inducir la síntesis de cisteína mientras inhibe su catabolismo a taurina. La regulación de la síntesis de cisteína puede contribuir posteriormente a la defensa antioxidante [ 29 ]. La silimarina redujo la acumulación de colágeno en un 30% en la fibrosis biliar inducida en ratas [ 30]. Un estudio en humanos informó un ligero aumento en la supervivencia de los pacientes con alcoholismo cirrótico en comparación con los controles no tratados [ 31 ]. La silimarina es quizás el compuesto natural más utilizado para el tratamiento de enfermedades hepáticas en todo el mundo debido a sus actividades antioxidantes, antiinflamatorias y antifibróticas [ 32 ].
Un estudio realizado con cobayos ( Cavia porcellus ) que examinó la fibrosis hepática inducida mediante la administración de Et-OH (4/kg de peso/día) durante 90 días reveló una reducción significativa de marcadores de lesión como ALT, AST y γ-glutamil después tratamiento de silimarina. También se redujeron las expresiones génicas de citocromo 450 2E1 (CYP2E1), TNF-α, factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-β1) y potenciador de cadena ligera kappa del factor nuclear de células B activadas-1. También hubo una reducción en FR y marcadores reducidos de fibrosis como actina de músculo liso alfa, colágeno α 1(I), y en el marcador de citotoxicidad de caspasa. Sin embargo, la silimarina fue menos efectiva que la vitamina C en este estudio. Este resultado indica que la vitamina C es más efectiva para reducir los marcadores de daño y la producción de ROS durante las lesiones inducidas por Et-OH [ 33 ]. Otro estudio evaluó el efecto hepatoprotector midiendo el nivel de antioxidantes y el efecto del peso corporal ( pc ) en ratas expuestas a Et-OH (1,6 g/kg de pc durante 4 semanas). Los resultados revelaron que la intoxicación por Et-OH influye en el peso corporal de las ratas y en los niveles de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS). La actividad de las enzimas superóxido dismutasa (SOD) y glutatión- S-transferasa (GST) aumentó significativamente. Por el contrario, el glutatión (GSH), la actividad de la glutatión reductasa (GR), la glutatión peroxidasa y la catalasa (CAT) se redujeron por la exposición a Et-OH. Las ratas que recibieron silibina y ácido ascórbico presentaron marcadores de lesión atenuados, aunque el efecto fue mayor en el grupo que recibió ácido ascórbico que en el grupo tratado con silibina. El estudio también concluyó que dejar de tomar alcohol favorece la regeneración hepática. Por lo tanto, es más efectivo tomar medidas preventivas que implementar un tratamiento curativo[ 34 ]. Un estudio con ratones que examinó la actividad antioxidante e inmunomoduladora y la función vascular de los ratones mostró un aumento significativo en los niveles de OS en animales que recibieron etanol (1,6 g/kg por peso corporal )./d durante 12 semanas). El etanol aumentó la producción de TBARS, los niveles de nitrito y la actividad de GST. El etanol también disminuyó significativamente el contenido de GSH y la actividad de SOD, CAT, GPX y GR. Los ratones que recibieron Et-OH más silimarina (250 mg/kg de peso corporal /día durante 12 semanas) normalizaron los parámetros alterados. Además, los ratones tratados con silimarina tenían niveles reducidos de interleucina-10 (IL-10), TNF-α, interferón (IFN), IFN-γ, factor de crecimiento endotelial vascular A y TGF-1β. El tratamiento también redujo los niveles de IL-4 en la sangre. Los resultados del tratamiento con silimarina fueron similares a los de los ratones que recibieron tratamiento con vitamina C [ 35 ].
Se ha estudiado el uso de Sylubim β-ciclodextrina en pacientes no insulinodependientes con diabetes y hepatopatía alcohólica. El tratamiento con una dosis de 135 mg/día no influyó en la secreción de insulina, pero sí redujo significativamente la glucosa ( P < 0,03) y los niveles séricos de triglicéridos ( P < 0,01) en comparación con el placebo. Estos resultados sugieren que este tratamiento mejora la respuesta a la insulina[ 36 ].
El estudio clínico realizado en 170 pacientes con cirrosis tratados con 140 mg de silimarina tres veces al día durante 41 meses mostró una mejora significativa, especialmente en los subgrupos con cirrosis alcohólica y enfermedad hepática inicial “Child A”[ 31 ]. Sin embargo, los resultados son controvertidos. Un metanálisis de 13 ensayos clínicos aleatorizados evaluó los efectos beneficiosos o perjudiciales del cardo mariano e incluyó a pacientes con enfermedad hepática alcohólica y/o hepatitis B y C. Los autores concluyeron que, según los datos, el cardo mariano no influyó significativamente en la mejora de estas enfermedades. Por el contrario, puede haber afectado negativamente la condición patológica [ 37 ].
CONCLUSIÓN
Existe evidencia sustancial que sugiere que el tratamiento con silimarina mejora las enfermedades hepáticas. Sin embargo, algunos de los datos son contradictorios. Por lo tanto, se necesitan estudios moleculares adicionales que investiguen los mecanismos de acción de estos compuestos. Se sabe que la silimarina no posee efectos adversos a altas dosis. Por lo tanto, es un compuesto natural que se utiliza ampliamente en la medicina tradicional y ha sido investigado en estudios científicos formales. Se han utilizado diversos modelos de daño hepático y daño por etanol para estudiar la silimarina porque el etanol es responsable de muchos casos de daño hepático en todo el mundo. Los datos actuales demuestran que el uso del tratamiento con silimarina en pacientes con cirrosis alcohólica puede atenuar el daño. Sin embargo, el tratamiento con silimarina no afecta la mortalidad.
notas al pie
Soportado por Proyecto SIP 20140856, ESM-IPN
P- Revisores: Liu EQ, Pallottini V, Pajares MA, Yu DY S- Editor: Gou SX L- Editor: A E- Editor: Zhang DN